01胰岛素的发展

 

人体是个如宇宙般复杂但又充满了误会与矛盾的生物体。

 

 

精密的人体与浩瀚的宇宙的相似度之高令人细思极恐。

左：人类大脑神经网络；右：宇宙星云图。图源: Ewao Ltd

 

当低密度脂蛋白（LDL）运载着胆固醇对发炎的血管壁进行修复时，它不会想到鞠躬尽瘁之后竟然被万众唾弃，成为了血管斑块的罪魁祸首。

 

 

图源：Society for Science & the Public

 

胰岛素亦是如此。在人类进化的长河里，当我们的祖先大快朵颐时，胰岛素都会像社保部门那样未雨绸缪地存储起了暂时多余的能量，帮助我们的祖先无数次度过了饥寒交迫的荒年。

 

农耕文明开启，一部分先“富”起来的人类终于不必再为下一顿饭苦恼。然而胰岛素带着祖先的印记和使命流传了下来。

 

物资丰饶的当下，当我们暴饮暴食时，胰岛素仍旧不合时宜地把那些早已不再用来饱腹，而是用来体验为人之乐的食物存储起来 – 以脂肪的形式。

 

 

图源：ShaSha Bread Co.

 

洪水猛兽来了，胰岛β细胞如临大敌，开足马力全负荷地造出更多的胰岛素，却遭到身体无情地降级 – 为了不至于低血糖而代偿性地降低单位胰岛素的效用。

 

长此以往，如此“自毁长城”的负反馈调节机制最终导致胰岛素从特种部队退化到晚清八旗兵的战斗力 – 胰岛素抵抗不期而至。

 

 

 

这些被削弱的胰岛素无法有效地协助摄取以及代谢大量的葡萄糖，任其在血液乃至尿液中肆虐，最终导致了2型糖尿病。

 

随之而来的就是外源胰岛素的引入和降糖药的发明，虽然外源胰岛素的发明是为了拯救胰岛β细胞分泌功能完全受损的人，也就是1型糖尿病患者。

 

但是既然2型糖尿病的指标体现也是血糖过高，各大药厂也纷纷开始投入了生产投放。近百年后的今天，他们每年从胰岛素身上可赚到320亿美元。

 

 

胰岛素市场。图源：Zion Market Research

 

 

2017-2018糖尿病相关药物收入前十的药厂，

排名第一的诺和诺德每年通过销售治疗糖尿病的药物收入可达150亿美元。

图源：IgeaHub

 

“这真是奇迹，正像辉瑞意外发现伟哥一样。”从某种角度讲，这么说并无不妥，考虑到性功能障碍患者和2型糖尿病患者数量相当。

 

 

外源胰岛素发明者Sir Frederick Banting. 图源: Wikipedia

 

如今，胰岛素已经经历了动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物的三级跳。我国的2型糖尿病患病率也从1980年的0.86%跃升至2013年的10.6% [1, 2]。

 

 

 

这两个发展放在一块说似乎有点“钦定”的味道。毕竟我们的营养过剩更加严重了、我们的运动量更少了。

 

然而技术上的不断跃进与之相伴的却是不降反飚升的2型糖尿病发病率与患病率，这绝对需要我们去深思。

 

 

 

保守地说，无论如何，我们无法排除这么一个可能性：我们越发精湛的降血糖技术，越发复杂和繁多的生化通路，也许可能或许万一，是建立在有误的认识上的。

 

02强化胰岛素治疗

 

让我们回到2型糖尿病的病理原点 – 胰岛素抵抗。

 

我们暂且不去讨论胰岛素抵抗是否是最初原点，我们来说说这之后的事。

 

胰岛素抵抗严重到空腹血糖/糖耐量受损乃至2型糖尿病确诊之时，患者需要比健康人分泌更多的胰岛素来降血糖。在这个过程中，两件事情会发生，一，胰岛素抵抗继续加剧。二，内脏脂肪继续累积。

 

到了某个临界点，就算β细胞竭尽全力也无法把血糖降到正常水平，在一线药物二甲双胍甚至二线药物也不大管用后，医生可能开始建议注射外源胰岛素，因为这个时候可能没有其它医疗干预能够降血糖了。

 

 

 

而每1μU/mol的胰岛素提升就会造成20%的胰岛素抵抗加剧 [3]。同时过多的胰岛素水平会即刻下调胰岛素受体的亲和力，造成胰岛素信号传递受阻。

 

所以，整件事情的过程是，我们用越来越多的外源胰岛素去克服越来深的胰岛素抵抗、去填补胰岛素抵抗加深造成的葡萄糖不耐。这无异于在向胰岛素抵抗“妥协”，默许了体内胰岛素敏感性的下降，转而用更多的外源胰岛素去让一次又一次控制不住的血糖下降。

 

顺便把细胞用葡萄糖喂得饱饱的，每个脂肪堆积的细胞都继续加剧了胰岛素抵抗。于是胰岛素抵抗和高胰岛素血症的恶性循环不断往复。

 

 

 

胰岛素抵抗加剧的主要诱因正是过量的胰岛素本身，谜底就在谜面上，一点也不暧昧。正如同抗生素滥用造成了抗药性，瘦素过量导致了瘦素抵抗。

 

03过量注射胰岛素——破坏稳态平衡

 

人体自身为了维持稳态平衡 (Homeostasis) 需要做出反馈式调节，如果出现失调与异常，为了弥补不平衡，会加剧负反馈调节强度。

 

血糖升高（刺激），信号传递至胰岛细胞表面受体（感应单元），胰岛（控制单元）分泌胰岛素（生效单元）以降血糖（目标）。

 

然而，那些因为各种原因（原力）导致葡萄糖不耐的人需要更多的胰岛素去平衡血糖以达到血糖的稳态平衡、以及全身的稳态平衡，直至2型糖尿病出现。

 

强化胰岛素治疗在降低即时血糖的同时，使这样的负反馈调节的天平更加倾斜。

 

 

用稳态平衡宏观解释胰岛素抵抗

 

04胰岛肿瘤的启示

 

有一种很罕见的肿瘤叫胰岛肿瘤，在美国的发病率大约为3-10例/百万人口·年，症状是疯狂地分泌胰岛素。

 

科研人员发现，胰岛肿瘤患者的胰岛素抵抗极强，这很好理解，要不然患者在癌细胞扩散前就会因低血糖死亡。

 

用手术清除胰岛肿瘤后，胰岛素抵抗立即消失了 [4]。

 

 

Pontiroli et al., 1992, Diabetologia

 

于是，有研究开始人为地创造这种高胰岛素血症的状态，连续96小时地给健康人（不肥胖、无糖尿病）注射胰岛素，同时也注射葡萄糖，使得稳态平衡得以维持（既避免了低血糖也排除了血糖影响的干扰）。

 

结果，这些试验对象的胰岛素敏感性都下降了20%-40% [5]，无一例外。

 

结论显而易见：过量的胰岛素导致并加剧了胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是2型糖尿病的根源。只要4天，我们能够让任何健康人产生暂时性胰岛素抵抗，方法就是注射胰岛素。

 

而如此悲剧的起点在于，把降血糖当作治疗2型糖尿病的最终目的。

 

而其实高血糖只不过是2型糖尿病的症状，正如同发热只是炎症的症状。注射外源胰岛素降血糖类似用冷敷降温，并没有解决炎症问题 – 甚至更糟，毕竟冷敷并不会加剧炎症。

 

没有人会认为冷敷可以解决炎症引起的发烧、没有人会用更多的酒精治疗酒精上瘾和中毒。

 

但我们早已默认用胰岛素、更多的胰岛素、更更多的胰岛素去治疗由胰岛素抵抗引起的2型糖尿病，最后草率地给2型糖尿病贴上不可逆转之标签。

 

 

 

因为降血糖是轻轻扎个手指便可以看到的好处，而胰岛素抵抗是深不见底的、抽象的、慢慢累积的、相对难以量化的指标。

 

因为病人拿着血糖爆表的体检单寻求帮助时，他们希望的快速得到摸一个得着的医疗解决方案。

 

因为经济学101 – supply and demand。

 

 

降血糖当然是治疗2型糖尿病的必经之路，但那仅仅是开始。如果没有认清造成2型糖尿病的根源是胰岛素抵抗，那由此得出的解决方案只能是毒树之果。

 

05胰岛素抵抗的原力和助力

 

人类一直在寻找宇宙大爆炸的原初力，这也许是所有命题的终极奥义。

 

而2型糖尿病或者说胰岛素抵抗的原初力在哪里呢？

 

大部分学者认为这个“原力”是多因素的，包括：基因缺陷造成的胰岛素表达异常、受体异常、高胰岛素血症、游离脂肪酸介导的胰岛素抵抗、瘦素抵抗、TFN-α和IL-6等炎症因子调控的胰岛素抵抗、氧化应激反应导致的胰岛素抵抗、线粒体失调、内质网应激、AMPK通路被抑制导致糖代谢异常、肥胖等等。

 

然而使得已经产生的胰岛素抵抗恶化下去、最后导致2型糖尿病的最主要“助力”正是外源胰岛素。

 

所以要逆转胰岛素抵抗从而逆转2型糖尿病必须先弄清楚胰岛素抵抗的真正原因。其主要的直接宏观原因是高胰岛素血症，也就是过高的胰岛素水平。

 

06如何逆转胰岛素抵抗

将胰岛素与血糖水平逐渐、逐次地降低，找到每一位患者杜绝低血糖与消解高血糖的代谢动态平衡点才是正视问题、解决问题而不是向问题妥协的正解。

 

让每一位2型糖尿病患者回到宇宙大爆炸的起点，那个“原力”导致的胰岛素抵抗的萌芽状态。

 

毕竟，有10%-40%的人的胰岛素抵抗不可避免，我们需要做的是把它永远压制在最初的萌芽状态而不恶化。而所谓的逆转，就是回到这个状态，并且在良好的生活习惯、有效监督的保驾护航下，将胰岛素抵抗无限期地延后。

 

既然胰岛素对于2型糖尿病患者来说这么不友好，为什么迟迟不说分手？因为纠葛还没了结(高血糖)。

 

而高血糖的唯一膳食来源就是碳水化合物。所以经常会看到饭桌上那些打了速效胰岛素的患者高喊，我先吃了，我有糖尿病，我打了胰岛素。

 

其逻辑是，因为有糖尿病所以需要打胰岛素，因为打了胰岛素，需要吃碳水化合物，比如米面。

 

于是为了满足打胰岛素的标准和要求，不得不摄入使血糖升高的食物（碳水化合物）来避免低血糖。

 

 

图源：freepick

 

如此荒诞的逻辑却是糖尿病古典疗法的常态。

 

我们需要为糖尿病人找到一个高依从的方式最小化膳食中葡萄糖升高的来源，这里面包括了两点，少吃碳水化合物且坚持下来，或者找到一个替代碳水化合物的食源与烹饪方式。找到一个科学合理的方式逐次、梯度式地降低乃至去除医疗干预。

 

以上罗列了部分逆转胰岛素抵抗的心法，至于招式，因人而异，需看碟下菜。

 

07相关研究

 

事实上，已经有许多研究证明，外源胰岛素的使用与升高的心血管发病有关联关系。

 

研究1：High daily insulin exposure in patients with type 2 diabetes is associated with increased risk of cardiovascular events

《2型糖尿病患者每日高胰岛素水平与心血管疾病发病率上升有关联》

 

 

结论：高剂量的外源胰岛素使用与心血管疾病发病率升高相关。最高剂量组发病率是最低剂量组的3倍，中剂量组发病率是最低剂量组的2.1倍。研究人员认为，造成此结果的原因可能是胰岛素抵抗与胰岛素本身的促血管硬化效果。

 

此研究采用巢氏病理对照研究的方式，先从2万余名患者中筛选出进行胰岛素治疗的患者，从这部分患者中筛选出出现重大心血管疾病的患者，再以1：2的比例配比出未出现心血管疾病的患者，同时匹配其余包括糖化血红蛋白在内的指标。

 

也就是说，病患组和对照组的血糖情况没有区别，这排除了胰岛素剂量对血糖的影响造成的对心血管疾病的影响。有点拗口，但总而言之，最后的结论排除了除了胰岛素剂量以外的其它因素的干扰。

 

 

 

不同胰岛素剂量组的心血管疾病风险 (Stoekenbroek et al., 2015, Atherosclerosis)

 

研究2：Glucose-lowering with exogenous insulin monotherapy in type 2 diabetes: dose association with all-cause mortality, cardiovascular events and cancer

《用外源胰岛素对2型糖尿病患者进行降血糖的单一治疗：剂量与全因、心血管与癌症发病的关联性》

 

 

 

结论：提高胰岛素注射量与全因死亡率、心血管疾病发病率、癌症发病率相关。

 

 

 

提高胰岛素注射量对不同组别的被调查者的全因死亡率的影响，越靠右表明风险越大 (Holden et al., 2015, Diabetes Obes. Metab.)

 

部分相关研究的情况也总结于下表。

 

 

越来越多的各类研究表明，给2型糖尿病患者注射外源胰岛素除了快速降血糖以外带来了众多伤害，包括心血管疾病、癌症与全因死亡率上升。在探讨数据背后纷繁复杂的机理时，学者们一致认为，过量胰岛素造成的胰岛素抵抗是其中毫无悬念的主要因素之一。

 

图编自：Pinterest

 

08后记

 

1980年，2型糖尿病的空腹血糖诊断指标为8 mmol/L。到了1985年，WHO改为7.8 mmol/L，1997年，美国糖尿病协会ADA又把它继续调低至7 mmol/L。这直接导致1900万美国人一夜之间被诊断为2型糖尿病，接着全世界都开始效仿。

 

大药厂从中获利无数。同样的事情也曾发生在血脂和他汀上。

 

2011年，班廷发现胰岛素整整90年后，在班廷颁奖演讲上，当年班廷奖得主Barbara Corkey平静而从容地说道，我们似乎有足够的证据证明，高胰岛素血症是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要原因。

 

 

Prof. Barbara Corkey, 2011班廷奖得主

国际糖尿病研究权威

 

未尽之话，她并未阐明，正如同让人承认，耗费毕生精力所学之物并无卵用是很难的。

 

这很好理解。我们穷尽了无数的生化通路，造出了越来越接近人类胰岛素的替代物，却忘了初心，选择性地忽略了，这个人类演化的大功臣正是2型糖尿病的始作俑者。

 

09局限与生明

 

1.1型糖尿病患者终身需要胰岛素治疗，尽管越来越多的科学家已经开始呼吁降低1型糖尿病患者的胰岛素注射量。

 

2.有酮症酸中毒史的2型糖尿病患者首选胰岛素治疗。

 

3.2型糖尿病患者末期，胰岛功能几乎丧失，与1型糖尿病难以鉴别分级时，首选胰岛素治疗。

 

初诊确诊2型糖尿病时，血糖较高、同时并发症发病率较高时，需要考虑联用胰岛素先将血糖降至合理范围。

 

本文仅提供健康资讯，逆糖计划及服务仅提供健康管理与建议，并不能代替医疗行为与医嘱。

 

参考资料

1.中华医学会糖尿病学分会, 中国 2 型糖尿病防治指南 (2010 年版). 中国医学前沿杂志, 2011. 3(6): p. 54-109.

2.Wang, L., et al., Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013. Jama, 2017. 317(24): p. 2515-2523.

3.Marchesini, G., et al., Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. The American journal of medicine, 1999. 107(5): p. 450-455.

4.Pontiroli, A., M. Alberetto, and G. Pozza, Patients with insulinoma show insulin resistance in the absence of arterial hypertension. Diabetologia, 1992. 35(3): p. 294-295.

5.Del Prato, S., et al., Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia, 1994. 37(10): p. 1025-1035.